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Jun 04, 2023

Uma mutação pontual em recC associada à substituição subclonal de carbapenem

Nature Communications volume 14, número do artigo: 2464 (2023) Citar este artigo 2206 Acessos 2 detalhes de métricas altmétricas A adaptação a pressões seletivas é crucial para patógenos clinicamente importantes

Nature Communications volume 14, número do artigo: 2464 (2023) Citar este artigo

2206 Acessos

2 Altmétrico

Detalhes das métricas

A adaptação às pressões selectivas é crucial para que agentes patogénicos clinicamente importantes estabeleçam epidemias, mas os factores evolutivos subjacentes permanecem pouco compreendidos. A atual epidemia de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenêmicos (CRKP) representa uma ameaça significativa à saúde pública. Neste estudo, analisamos as sequências do genoma de 794 isolados da corrente sanguínea de CRKP coletados em 40 hospitais na China entre 2014 e 2019. Descobrimos uma substituição subclonal no clone predominante ST11, onde o subclone anteriormente prevalente OL101:KL47 foi substituído por O2v1:KL64 ao longo de tempo de maneira gradual. O2v1:KL64 carregava uma carga maior de elementos genéticos móveis, e uma mutação pontual detectada exclusivamente no recC de O2v1:KL64 promove significativamente a proficiência de recombinação. O sucesso epidêmico de O2v1:KL64 foi ainda associado a uma sub-linhagem hipervirulenta com maior resistência à fagocitose, sulfametoxazol-trimetoprima e tetraciclina. As alterações fenotípicas foram ligadas à super-representação de determinantes de hipervirulência e genes antibióticos conferidos pela aquisição de um plasmídeo de virulência semelhante a pLVPK positivo para rmpA e um plasmídeo multirresistente tipo IncFII, respectivamente. A disseminação da sublinhagem foi ainda promovida pela transmissão inter-hospitalar mais frequente. Os resultados demonstram coletivamente que a expansão de O2v1:KL64 está correlacionada a um repertório de alterações genômicas convergentes em uma subpopulação com vantagens evolutivas.

Klebsiella pneumoniae é um patógeno nosocomial significativo em todo o mundo, e sua notável capacidade de adquirir resistência a antibióticos facilita em grande parte sua disseminação generalizada. Na última década, a taxa de K. pneumoniae multirresistente (MDR), particularmente K. pneumoniae resistente a carbapenem (CRKP), tem tendência ascendente a nível mundial e está associada a um enorme fardo de saúde pública global1,2,3. Em particular, as infecções da corrente sanguínea (ICS) causadas por CRKP desafiam fortemente os tratamentos clínicos, resultando numa elevada taxa de mortalidade de até mais de 50% em ambientes nosocomiais4,5. A Organização Mundial de Saúde incluiu o CRKP numa lista de agentes patogénicos prioritários resistentes aos antimicrobianos para os quais são urgentemente necessários novos antibióticos.

A rápida expansão da CRKP tem sido atribuída à aquisição de carbapenemases, bem como ao estabelecimento de clones bem-sucedidos (ou seja, clones de alto risco). A estrutura populacional do CRKP varia geograficamente6. Na Ásia, especialmente na China, o tipo de sequência produtora de KPC-2 (ST) 11 é predominante, representando até 60-70% do CRKP3. ST258, um suposto descendente de ST11, tornou-se o clone produtor de KPC-2/KPC-3 mais prevalente na América do Norte, América Latina e Europa2,6,7. Embora estes clones tenham permanecido com elevada prevalência em certas regiões durante décadas, foram observadas segregações intraclonais. Mais de dois subclones foram identificados na população ST11 e ST258, e supõe-se que as recombinações envolvendo o locus de síntese de polissacarídeos da cápsula (CPS) sejam as principais responsáveis ​​pela diversificação genética . Recentemente, revelamos uma mudança subclonal entre os isolados da corrente sanguínea CRKP-ST11 coletados em um único centro na China entre 2013 e 2017, onde o ST11-KL47 foi substituído pelo ST11-KL64 como o subclone predominante4. De maior preocupação, o ST11-KL64 evoluiu com patogenicidade aprimorada, resultando em mortalidade significativamente maior em 30 dias em comparação com o ST11-KL47. No entanto, a dinâmica espaço-temporal e as forças motrizes subjacentes à estrutura populacional permanecem pouco compreendidas.

Neste trabalho, investigamos a evolução genômica de 794 isolados de CRKP coletados no âmbito da vigilância nacional para isolados da corrente sanguínea entre 2014 e 2019 em toda a China para elucidar a estrutura populacional dinâmica espacial e temporal de CRKP-ST11 e para dissecar os fatores genéticos e fenotípicos da diversificação intraclonal. As alterações genômicas correlacionadas com a troca subclonal e variações fenotípicas na população ST11 dominante são caracterizadas e ligadas a fatores evolutivos.